基因突變

各種單基因突變導致的生長、智力、性發育異常等的發病率雖然很低，但種類甚多。遺傳方式有：常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）、X連鎖顯性遺傳（XD）及X連鎖隱性遺傳（XR）；此外還有多基因遺傳。本節主要介紹在兒童少年期相對較為多見的骨骼、內分泌、代謝、神經等系統的基因突變所引起的生長、智力、性發育異常疾病。這類疾病由于是遺傳物質的改變所致，因此目前大多也無治療良策，主要通過遺傳咨詢，預防患病胎兒的出生。

一、骨骼系統疾病

（一）軟骨發育不全（achondroplasia）

AD，約80％病例是新突變產生，發病率為1／萬。病因為長骨軟骨細跑形成障礙，軟骨成骨受阻。本病為常見的侏儒畸形之一，曾作為侏儒的代稱。主征：出生時即頭大、鼻梁低、前額與下頜前突，面容粗獷；體矮，成年男性平均身高132cm，女性123cm，軀干近于正常，四肢粗短，手指肥碩呈車輪狀張開，臀部后翹。X線：與正常人相反，從胸椎到腰椎弓根的距離逐漸變狹，髂骨嵴短而圓，能坐切跡變小，股骨最近端呈卵圓形、半透明。骨盆小，髖關節受累，造成患者走路呈搖擺步態。一般具有正常壽命。無特殊治療方法。

（二）假性軟骨發育不全（pseudoachondroplasia）

Ⅰ、Ⅲ型為AD，Ⅱ、Ⅳ型為AR。主征：病變累及脊柱、骨骺與干骺端的短肢侏儒，但顱面部正常。其他：生后6月－4歲起病，尺骨比撓骨長，腓骨比脛骨長，弓形下肢，步態蹣跚。體矮，成年時身高80－130cm。

（三）鎖骨顱骨發育不良（cleidocranial dysplasia）

AD。30％病例為新突變。主征：中度矮個子，短頭伴前額突出。前囟遲閉及顱縫骨化延遲。鎖骨部分或全部缺如，致兩肩下垂并向前靠攏。其他：面中部發育不良，四肢長，髖內翻和骨盆畸形致走路呈鴨步態。胸廓小。牙齒發育差，出牙延遲。智力正常，預后較好。

（四）進行性骨性纖維化發育不良（fibrodysplasia ossificans progressiva）

AD。培養的皮膚成纖維細胞的堿性磷酸酶水平低。主征：體矮，頸椎畸形，骨化性肌炎。其他：禿發，耳聾，股骨頸短寬，大趾畸形，第5指（趾）彎曲，中度智力低下。

（五）Marfan綜合征

又稱蜘蛛樣指趾綜合征。AD，群體發病率為1.72/萬，25％~35％為散發病例。因第15號染色體上肌原纖維蛋白的基因突變而致病。主征：骨骼表現為身材瘦高，四肢、指趾細長，呈蜘蛛樣指趾；眼近視，晶體半脫位；心臟二尖瓣脫垂。其他：皮下脂肪少。可有主動脈竇或升主動脈瘤。預后取決于心血管病變，平均死亡年年齡為40歲。

二、內分泌系統疾病

（一）遺傳性垂體性侏儒I型（pituitary dwarfism）

AR。垂體前葉功能不足，主要是生長激素缺乏引起生長障礙。患兒出生時生長和體重正常，第一年的生長發育亦多正常。一年后生長開始落后，3歲以后漸趨明顯，成年后身高仍不足130cm，但身材比例勻稱，智力發育正常。用外源性生長激素治療，身材可明顯提高，療效好。

（二）假性甲狀旁腺功能減退（pseudohypoparathyrodism）

又稱Albright遺傳性骨營養不良。XD。病人的甲狀旁腺激素分泌并不缺乏，而是體內終末器官，尤其是骨骼或腎靶細跑受體對甲狀旁腺激素全部或部分無反應、結果甲狀旁腺激素不能發揮生理效應，甲狀旁腺代償性增生肥大，甲狀旁腺激素分泌增多。主要特征：圓臉，體短，身材粗壯，骨骼畸形。大多數在3-4歲以后出現低血鈣性手足抽搐。其他：智力低下，腎功能缺陷。可用維生素D和鈣劑治療，以控制抽搐，糾正低血鈣癥。飲食中避免高磷食物。

（三）糖尿病I型

即為胰島素依賴型，幼年發病。多基因遺傳。主征：多飲、多食、多尿和體重減輕，身材發育差。治療：應用胰島素及控制飲食。

（四）家族性庫興綜合征（familial cushing syndrome）

又稱皮質酮增多癥。AR，女性多。向心性肥胖，滿月臉，“水牛”背；生長發育遲緩；高血壓，心臟擴大；皮薄，肌肉少，腰腹部、大膽處有紫色紋。

（五）類固醇激素代謝異常

類固醇激素有鹽皮質素、糖皮質素及性激素，其代謝過程涉及多種酶，若其中任一酶的基因突變，都會引起缺陷酶的前激素增多和后激素減少，導致代謝紊亂，影響鹽、糖皮質素及性激素的合成與分泌。其中21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶、20，22碳鏈酶系、3β-羥脫氫酶及18—羥化酶缺陷會引起腎上腺皮質增生兼性征異常，即先天性腎上腺皮質增生癥；17，20—碳鏈酶、17β還原酶和50—還原酶缺陷會影響雄激素合成或轉化，導致男性女性化或間性。

1．先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH） AR，活產兒中發病率為1／5000—1／50000，有種族差異，本病在我國也較為多見，男女之比為1：2．3。主要有下列4種。

（1）21—羥化酶缺陷（21 hydroxylase deficiency）：此病最為多見，占86．5％、90％以上。患者體內糖皮質累減少、鹽皮質素正常（單純型）或減少（失鹽型）、雄激素增多。主征：女性外生殖器男性化，出生時即陰蒂肥大；男性性早熟，其陰蒂、陰莖嬰幼兒期就隨年齡增大而明顯增大。骨齡提前，10歲前生長發育迅速，成年后身材矮，男性體型。女性第二性征發育受阻，無月經，乳房不發育。其他：多毛，2—3歲后可出現陰毛；失鹽型生后不久（8—12天）有嘔吐、腹瀉、脫水等低鈉高鉀表現，不及時治療易早期夭折。血17－羥孕酮、睪酮及尿17—酮類固醇均增高。小劑量地塞米松抑制試驗陽性。治療；用糖皮質素可控制病情，失鹽型還需加用鹽皮質素。

（2）11—羥化酶缺陷（11 hydroxylay deficiency）：約占1％－5％。患者體內糖皮質素減少，鹽皮質素及雄激素增高。主征：女性男性化，男性性早熟，幼年生長過速，成年過矮等同21羥化酶缺陷。其他：高血壓，高鈉低鉀血癥，此與21羥化酶缺陷相反。血睪酮、尿17—羥類固醇和17-酮類固醇均增加。小劑量地塞米松抑制試驗陽性。治療：糖皮質素。

（3）17-羥化酶缺陷（17 hydroxylase deficiency）：約占2.3％。患者體內糖皮質素及性激素明顯減少，鹽皮質素增多。主征：男性外生殖器完全女性化，男女性的第二性征均不發育，原發閉經。身材高，血壓高，高鈉低鉀血癥。其他：男性隱睪、不發育，內生殖道缺如：女性卵巢、內外生殖器均不發育或發育差。血中雌、雄激素及尿17-羥類固醇、17-酮類固醇均明顯減少。治療：糖皮質素。

（4）20，22—碳鏈酶缺陷（20，22 desmolase deficiency）：約占3．3％。患者體內糖、鹽皮質素及性激素均缺乏。主征：生后嘔吐、腹瀉、嚴重脫水；用糖、鹽皮質素及時治療，病情可緩解；否則早期夭折。男性外生殖器完全女性化。其他：男隱睪、無內生殖道，皮膚黑。血中雌、雄激素、皮質醇及尿17-羥類固醇、17-酮類固醇均明顯減少，血鈉低、血鉀高。治療：糖、鹽皮質素。

2．睪丸17，20-碳鏈酶缺陷（deficiency of testicular 17，20 desmolase）XR。影響性激素合成和正常性分化。男性外生殖器女性化或間性，隱睪，內生殖道發育不全，青春期無性征發育。身材高。血雌、雄激素均低下；HCG和ACTH興奮試驗可見17—羥孕酮明顯升高，但睪酮無變化。治療：選一性別，手術矯正，性激素替代治療。

3.17-酮類固醇還原酶缺陷（deficiency of 17 ketosteroid reductase）也稱17β-還原酶缺陷。AR。本病睪酮合成障礙。男性外生殖器間性，青年期常有乳房發育。血睪酮低下，脫氫異雄酮和雄烯二酮均升高；雌激素升高。性激素測定具有診斷和鑒別診斷意義。性激素替代治療。

4.5α-還原酶缺陷（deficiency of 5 alpha-reductase）又稱男性假兩性畸形II型。AR。本病因此酶缺陷使睪酮轉化為二氫睪酮（DHT）受障，致使男性外生殖器分化受障而呈間性：重度尿道下裂，有盲端陰道，陰囊分裂，陰莖小，性腺及內生殖道正常。青春期有男性性征發育，但無胡須及痤瘡。血睪酮正常，但DHT低下，HCG興奮試驗可見T/DHT比值增加。患者外生殖器經手木矯正后，可有生育力。

（六）雄激素不敏感綜合征（androgen insensitivity syndrome AIS）

又稱睪丸女性化綜合征（testicular feminization syndrome）。XR。患者有男性核型（46，XY）及睪丸，雄激素也為男性正常水平，但因X染色體上雄激素受體基因突變，致使靶組織對雄激素不發生生物效應，從而表現出內、外生殖器及第二性征女性化。根據表型可分為：①完全型：外生殖器完全女性化，無內生殖道，青春期乳房發育，身材較同胞高，體毛少，無陰毛、腋毛，皮膚細膩，女性性格、體型。睪丸易惡變。②不完全型：女性外陰為主，但陰蒂稍肥大；內生殖道吳氏管可部分發育，無子宮及輸卵管；青春期體型男性化但伴乳房發育，原發閉經。血雄激素為男性水平，雌激素比男性高，LH升高，FSH正常或偏高；雄激素受體測不到或減少、異常。治療：完全型于青春期性征發育完善后應手術切除睪丸；不完全型于青春期應即切除睪丸，以免男性化，并補充雌激素，對異常外陰手術整形。

（七）Refenstein綜合征

又稱不完全型男性假兩性畸形I型。XR。本病與不完全型AIS類同，但表型更傾向男性。內外生殖器可有一定程度男性化，但不完全。患者外表可由較嚴重的會陰型尿道下裂伴乳房發育到無尿道下裂僅為小陰莖、陰囊分裂、無乳房發育。男性內生殖道發育不全，無子宮、輸卵管，無精子。血LH升高、睪酮和雌二醇為男性高水平。雄激素受體量減少或異常。治療：雄激素替代治療及整形術。本病術后無生育力。

（八）下丘腦—垂體性性發育異常

在青春期性成熟時，下丘腦對性激素的負反饋抑制敏感性降低，促性腺激素釋放激素開始分泌，血中FSH和LH增高，促使性腺發育成熟和分泌性激素，從而出現第二性征和生育功能。正常性發育時間，女孩一般10－12歲開始，男孩一般11—13歲開始．第二性征的初發體征，在女孩可見乳房開始發育，出現少量陰毛；男孩可見睪丸長大，陰囊變薄及少量陰毛。若女孩在8歲前、男孩在9歲前開始出現第二性征的初發體征應考慮為性早熟。如女孩到13歲、男孩到14歲無發育可謂性發育延遲；如從出現初發體征到月經初潮或生殖器生長完成超過5年也應考慮性發育延遲。若到19—20歲仍無性發育，應視為性發育不全。性發育成熟的時間和骨齡密切相關，二者呈平行關系，與實際年齡關系不大。

1．特發性性早熟AD。外顯不全。病因不甚明確，可能累及控制性成熟的下丘腦性中樞，使下丘腦后部對前部的阻遏作用失去，以致垂體過早釋放促性腺激素，過早出現性發育體征，骨齡提前，身材矮，智力和牙齒相當于其實際年齡。本病應注意先排除顱內腫瘤、腦積水等顱內病變引起的繼發性性早熟。預后與正常人相同。治療：甲孕酮。

2．體質性青春期延遲 多基因遺傳，男女均可發生，以男性為多，往往有家族史。患者出生時身長體重正常，以后身高和骨齡逐漸落后于同齡兒，到青春期更為顯著，第二性征發育不良，但性發育和內分泌檢查狀況與其骨齡相符；待到性發育的骨齡時，患者可有正常的青春發育期的生長發育和性發育，內分泌檢查也可達正常青春期水平。其性發育的實際年齡往往到16—17歲以后開始，男可晚到20歲，女可晚到18歲。本病應先排除全身性和營養不良引起的性發育延遲，如結核病、糖尿病等。治療：不宜過早用性激素，以免抑制下丘腦-垂體功能。如到16歲仍無發育，在家長或患者要求下，男可試用HCG，女可先用雌激素，再作人工周期。

3．性發育不全 下丘腦-垂體性性發育不全癥伴促性腺激素減少，此與性腺所致性發育不全癥伴促性腺激素增多不同；本癥有外因所致，如腫瘤、創傷、炎癥等，也有遺傳因素基因突變所致，分述如下，

（1）勞蒙畢綜合征（Laurence—Moon—Bielf syndrome）：又稱性幼稚-多指畸形綜合征。AR，男女之比為2：1。因下丘腦、垂體均有病理改變，分泌LHRH缺陷，導致性腺和性器官發育不良，青春期延遲。主征：肥胖，智力低下，第一、二性征發育不良，視網膜色素變性，多指（趾）、并指（趾）。尿17—酮類固醇、促性腺激素低于正常。無有效治療方法。

（2）垂體性性幼稚：①選擇性垂體性性幼稚癥。AR，僅有促性腺激素缺乏，其他垂體前葉激素分泌正常。②性幼稚-嗅覺喪失綜合征。又稱家族性單純性促性腺激素缺乏癥。原名Kallman綜合征。XD或AD，外顯不全。患者除性幼稚外伴嗅覺喪失或減退。②促黃體生成激素（LH）缺乏癥。AR，是單一性的LH缺乏癥，雄激素減少，如用HCG治療，示有雄激素反應；FSH正常，睪丸可有生精功能；但真能生育病人甚少。治療：男可用HCG，女用雌激素替代治療，必要時可試用下丘腦的LHRH或垂體促性腺激素以促進生育。

三、代謝病

（一）苯丙酮尿癥（phenylketonuria，pKU）

AR，我國新生兒發病率為1/1．6萬，本病是最常見的引起智力低下的先天代謝病。病因為肝臟內合成苯丙氨酸羥化酶缺乏。主征：智力低下，96％患兒IQ＜50，60％＜20；80％驚厥，有腦電圖異常。頭發細黃，皮膚色淺，虹膜淡黃色。尿有“發霉”臭味。血中苯丙氨酸增高（＞20mg／ml），尿中苯丙氨酸、苯丙酮酸增高；尿三氯化鐵試驗陽性。現開展新生兒篩查，確診后即用低苯丙氨酸飲食使血中苯丙氨酸濃度控制在3－10mg／m1，療效顯著，治療持續時間至少應至6~8歲。未治療者預后不佳，3／4患者于30歲前死亡。本癥可作產前基因診斷。

（二）同型胱氨酸尿癥（homocystinuria）

AR，新生兒發病率為1／20萬。因缺乏胱硫醚β合成酶而發病。主征：多發性血栓形成，晶體脫位，身體瘦長，蜘蛛樣指（趾），輕、中度智力低下。其他：驚厥，“卓別林”式步態，骨質疏松易骨折。血中甲硫氨酸、同型胱氨酸輕度增高（胱氨酸減少），尿中同型胱氨酸增高（氰化硝基普鈉試驗陽性），硫氨酸增高。預后不佳，常伴發血栓栓寒而猝死。

（三）粘多糖貯積癥I型（mucopolysaccharidosis）

又稱Hurler綜合征、承雷病。AR。為溶酶體a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏，發病率1／10萬新生兒。主征；進行性發育遲緩，體矮，智力低下，舟狀頭，頸短，面容粗陋，有角膜混濁，關節僵硬，活動受限，駝背。其他：視網膜色素沉著，耳聾，胸廊畸形，肝脾腫大，腹大，心臟瓣膜缺損和動脈硬化等。粘多糖篩查陽性，根據酶活性測定可檢出攜帶者。預后差，多于兒童期死亡。

（四）粘多糖貯積癥II型（mucopolysaccharidosis）

又稱Hunter綜合征。XR，無女性患者，發病率為6/10萬。為艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏。主征：與I型相似，但無角膜混濁，背不駝。其他：多毛，進行性耳聾；肌肉痙攣，行為莽撞。10歲后2／3患者有驚厥發作。生化診斷如I型，主要根據臨床表現相鑒別。重型者多在青春期前死亡。

（五）糖原貯積癥I型（glycogenosis）

又稱肝腎糖原貯積癥，Von Gieke病。AR，發病率1／20萬。為葡萄糖—6—磷酸酶（肝）缺乏。主征：一歲前后起病，矮小，進行性肝和腎腫大，腹部明顯突出。嚴重低血糖、驚厥。乳酸性酸中毒。其他：喂養困難，生長發育差。伴高脂血癥，高乳酸血癥，酮血癥和高尿酸血癥。生化診斷：給糖原后血糖不升高，而乳酸鹽緩慢增多；血小板及肝活檢葡萄糖—6—磷酸酶缺乏，但有大量糖原和脂質貯積。

（六）半乳糖血癥（galactosemia），

AR，發病率1／3．5萬－1／6．5萬。因半乳糖—1—磷酸尿苷酰轉移酶（Ga1—1—pUT）缺陷致半乳糖—1—磷酸、半乳糖等在體內增多而出現毒性。主征：生后哺乳不久就出現特異癥狀，即嘔吐、腹瀉、脫水、體重不增、遷延性黃疸、出血傾向等，肝脾腫大，最早于1個月后出現白內障，1歲后智力障礙，生長發育落后。生化診斷：攝入乳糖后，血、尿半乳糖增多。可新生兒期篩查，早期診斷，給予無乳糖飲食（大豆奶粉）治療，效果好。

（七）自毀容貌綜合征（Lesh—Nyhansyndrome）

XR，發病率1／3．8萬。為次黃嘌呤鳥嘌呤轉磷酸核糖轉移酶缺乏。主征：生長發育遲緩，強迫性痙攣，舞蹈樣手足徐動，自咬嘴唇、手指致殘，智力低下。其他：伴高尿酸鹽血癥，尿酸鹽腎結石，痛風石，痛風性關節炎。診斷：大多有高尿酸血癥，酶學分析。可檢出攜帶者與產前診斷。

（八）抗維生素D性佝僂病（vitamineD、resistand rickets）

又稱低磷酸血癥性佝僂病。XD，為腎小管對磷酸鹽再吸收障礙。主征：2歲前開始發病，體矮，下肢進行性彎曲（O形腿）。顱骨變形，出牙晚。診斷：血磷低，血鈣正常，尿磷高，血清堿性磷酸酶（AKp）增高，單用維生素D不能提高血磷。治療：用雙羥基鈣化醇效果最佳，必要時補充磷。

（九）異染性腦白質營養不良（metachromatic leukodystrophy）

又稱硫酸腦苷脂貯積癥。AR，分嬰兒型、青少年型。因芳基硫酸酯酶A缺乏而發病。初期運動能力差，肌張力低，腱反射減弱。其后神經系統發生退行性變，智力進行性衰退，肌張力高，最后出現去大腦樣強直姿態。診斷：①神經傳導時間減少，周圍神經活檢有異染物質；②酶學分析。預后不佳。

（十）Smith-Lemili-Opitz綜合征（SLOS）

AR，發病率l／9000，1982年Lawry發現本病為第二常見的隱性遺傳病，故引起重視。本病為膽固醇合成酶缺陷。男性隱睪、尿道下裂，智力低下，小頭，面容特殊：小頜、短鼻、鼻孔向前，腭裂；多指，骨骼異常，幽門狹窄等。

四、神經系統疾病

（一）小頭畸形（microcephaly）

AR，發病率約2．5／10萬。主征：嚴重智力低下，頭小（頭圍比同齡兒童的平均值小3個標準差以下，重量為正常腦的1／3—1／4），前額低斜，前囟小而早閉。其他：體矮，耳大，枕平。診斷時應排除環境因素、染色體綜合征所致小頭畸形；并應與AD型小頭畸形（智力、體高可正常）、狹顱癥（矢狀縫、冠狀縫早閉、尖頭、舟狀頭或三角形頭等）相鑒別。

（二）肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration）

又稱Wilson病。AR，發病率約1／萬。因銅藍蛋白合成障礙致銅在腦（豆狀核）、肝、腎沉積而發病。主征：角膜周邊有黃棕色或黃綠色角膜色素環（KF環）。肝大、硬化并伴有黃疸，蜘蛛痣，腹水；錐體外系癥；有腎功損害癥狀。血清銅酶活力降低。其他：面具式臉孔，手足徐動式舞蹈狀運動，口齒不清，癲癇，晚期精神表現憂郁、癡呆。預后不佳，50％死于發病后4—5年。治療：限制銅的攝入，應用排銅劑（如口服青霉胺等），效較好；口服鋅劑的優點是毒性低、療效好、價格低。

五、皮膚疾病

（一）結節性硬化（tuberous sclerosis）

AD，外顯率低，發病率1／1．5萬－1／2萬。主征：智力障礙，癲癇，面頰部、鼻溝處有黃色至紅褐色小結節性丘疹，隨年齡增大增多，融合成結節、斑塊，丘疹表面常伴毛細血管擴張，組織病理示血管纖維瘤。其他：腦、肺、腎等常并發腫瘤并引起相應癥狀。腦組織可有結節性硬化改變。眼常有視網膜錯構瘤。輕型者只有皮膚損害；有神經系統或內臟腫瘤者預后差。

（二）多發性神經纖維瘤（multiple neurofibromatosis）

AD，發病率l／2000，為神經、皮膚先天發育不良。主征：幼年甚至出生時即發病，身體各處有牛奶咖啡斑，多發性神經纖維瘤，常累及聽神經、腎上腺、垂體、甲狀腺、腦，引起相應癥狀。其他：智力差、耳聾、各種骨骼缺陷、體格發育差等。深部器官的瘤體可產生壓迫或破壞性改變，應予手術切除。

（三）早老癥（progeria）：

又稱Hutchinson——Gilford早老綜合征。AR。主征：嬰兒期即開始衰老，毛囊退化，脫發，掉牙，皮膚薄、萎縮干燥，皮下脂肪消失，骨發育不全，5歲即可出現動脈粥樣硬化。其他：矮小，各關節纖維變性、發硬、活動受限；各種癥狀將日益明顯、加重。預后不佳，常于20歲前死于動脈粥樣硬化。